皮肤上“抹一抹”，胰岛素就能进体内？《Nature》重磅：糖尿病患者或告别注射时代

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皮肤如何“吃”进胰岛素？浙大突破性研究：糖尿病无创治疗梦想照进现实

撰文：肖小燕

对于全球数亿糖尿病患者而言，每天按时注射胰岛素是一场漫长且痛苦的坚持。皮下注射带来的疼痛、皮肤并发症，以及对针头的恐惧，长期困扰着患者，也导致部分人群治疗依从性低下。能否让胰岛素像普通药膏一样，只需在皮肤上轻轻一抹，就能穿透屏障、顺利进入体内？这已成为科学界探索超过一个世纪的梦想。

如今，这一愿景迎来了曙光。国际顶级期刊Nature最新发表的一项来自中国浙江大学团队的突破性研究[1]，给出了一个振奋人心的答案。该团队成功开发出一种名为聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（简称OP） 的皮肤渗透性高分子，能够安全高效地携带胰岛素穿透皮肤，首次在真正意义上实现了胰岛素的无创透皮递送，有望推动糖尿病治疗迈入全新的“无针时代”。

图1：研究截图

一、痛点难解：无创胰岛素给药为何迟迟无法突破？

透皮给药因便捷性高、能避免药物变性和首过效应等优势，一直是生物医药领域的研究热点。但皮肤的特殊结构，成为了生物大分子药物的“天然屏障”。

皮肤最外层的角质层由脱水死亡的角质细胞和高度有序的脂质层构成，厚度仅10-15微米，却能牢牢阻挡分子量较大的物质穿透，而胰岛素作为蛋白质类药物，根本无法自主穿过这层屏障。

此前，科研人员尝试过化学促渗剂、电穿孔、微针等多种方法，但这些方式要么会破坏皮肤完整性，增加感染风险，要么给药效率低下，难以达到临床治疗需求。皮下注射胰岛素，始终是1型糖尿病和晚期2型糖尿病患者的标准治疗方案，无创给药成为了该领域亟待攻克的难题。

二、核心突破：OP高分子，皮肤穿透的“智能穿梭者”

浙江大学团队的关键创新，在于发现了OP高分子独特的pH响应特性（图2）。研究发现，OP在皮肤表面弱酸性（pH约5）的环境中，会被质子化而带上正电荷，从而能够与角质层脂质中带负电的脂肪酸紧密结合，富集在皮肤表层，成功跨过第一道门槛。

令人称奇的是，当OP渗透到皮肤更深层，接触到正常的生理中性环境（pH约7.4）时，它会迅速转变为电中性的聚两性离子状态。这个转变使其瞬间失去了与皮肤脂质的紧密结合力，从而能像鱼儿入水一般，在角质层的脂质矩阵中自由、快速地扩散。

更巧妙的是，进入活性的表皮和真皮后，OP并不会进入细胞内部遭遇降解，而是以一种“跳跃”的方式在细胞膜之间穿梭，高效前行，最终成功渗入毛细血管和淋巴管，进入全身循环。

图2：机制示意图

这一精妙的递送机制在实验中得到了直观验证。研究团队通过荧光标记和电子显微镜观察发现，OP能穿透小鼠皮肤的所有层级，而传统的聚乙二醇（PEG）对照组仅停留在皮肤表面（图3）。更重要的是，OP的穿透过程不会破坏角质层脂质的有序结构，保持了皮肤屏障的完整性。

图3：荧光强度线扫分析

三、实验验证：动物实验成效显著，安全性拉满

为了验证OP的递送能力，研究团队将它与胰岛素通过牢靠的化学键连接在一起，形成OP-胰岛素复合物（OP-I）。随后，研究团队在糖尿病动物模型上开展了系统的药效和安全性验证，结果令人振奋。

1.降糖效果高效且持久

在1型糖尿病小鼠实验中，以116U/kg的剂量外用OP-I，1小时内就能将小鼠的血糖从约400mg/dl降至200mg/dl以下，并且能维持正常血糖水平长达12小时（图4）。即便降低剂量至29U/kg，也能有效将血糖恢复至正常范围，实现了剂量的灵活调控（图5）。

图4：经链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠经皮给予116U/kgOP-I后的血糖变化曲线

图5：不同剂量OP-I（58U/kg、29U/kg）对糖尿病小鼠的降糖效果

而在更接近人类皮肤结构的糖尿病迷你猪实验中，OP-I同样表现出色。仅需29U/kg的剂量，就能在2小时内让迷你猪的血糖降至正常水平，6小时达到最低值，并持续维持12小时的平稳血糖，完全达到甚至优于皮下注射的降糖效果（图6）。

图6：糖尿病迷你猪腹部涂抹含OP-I的水包油乳膏后，血糖水平（BGLs）随时间变化的曲线

2.保留胰岛素活性，安全性优异

任何创新药物递送系统的临床转化，都必须通过安全性的严格考验。OP-I在这方面展现出了显著优势。

在局部皮肤安全性方面，组织学分析显示，重复涂抹OP-I未引发皮肤红肿、过敏反应或角质层微观结构改变。扫描电镜观察证实皮肤表面形态保持完整，H&E染色未发现炎症细胞浸润，TUNEL检测也显示细胞凋亡水平未见升高。这些发现在迷你猪实验中得到了完全一致的验证，充分证明了该制剂无皮肤刺激、无致敏性、无结构损伤的可靠安全性。

在全身系统性安全方面，研究团队监测了小鼠的血常规指标和肝肾功能等关键参数。结果显示，治疗组小鼠的所有监测指标均在正常范围内，未出现任何异常变化，证实了OP-I具有出色的全身生物相容性。

3.代谢优势明显

除了优异的局部安全性，OP-I在体内还展现出独特的代谢优势。凭借其聚两性离子的分子特性，OP-I在血液中能够有效避免被免疫系统识别和清除，同时减少与血浆蛋白的非特异性结合，实现了“隐形”循环。这使得其血液循环时间显著延长至普通胰岛素的2-3倍。

这种这种“长循环”特性不仅为持久平稳的血糖控制创造了条件，还显著降低了药物代谢对肝肾功能及血液系统的潜在负担，展现出独特的治疗优势。

四、不止胰岛素，开启生物药透皮新时代

这项研究的深远意义，远不止于为胰岛素提供了一种无创给药方案，更在于它成功开辟了生物大分子药物透皮递送的的全新路径。

长期以来，多肽、蛋白质、核酸等生物大分子药物由于难以穿透人体皮肤屏障，绝大多数仍依赖注射给药，这不仅给患者带来痛苦，也严重限制了其临床应用范围。OP高分子作为一种通用型“透皮载体”，凭借其独特的pH响应机制，展现出广泛的适用潜力，有望为整个大类药物的无创递送提供一种安全高效的解决方案。

当然，我们也应清醒认识到，从动物实验的成功到真正应用于临床，仍有不少工作亟待完成。人体临床试验将是下一步的关键，需要进一步验证其在人体中的适用剂量、长期安全性及疗效稳定性。

母庸置疑的是，浙江大学团队的这一突破，无疑是我国在生物材料与药物递送领域创新实力的重要体现，也为全球糖尿病治疗带来了令人振奋的新希望。展望未来，当糖尿病患者彻底摆脱每日注射的负担，仅通过简单涂抹药膏就能轻松控糖，当“无针治疗”从梦想照进现实——这场源自中国的科技突破，必将为人类健康事业写下浓墨重彩的一笔。

参考文献：

[1]Wei,Q.,He,Z.,Li,Z. etal. Askin-permeablepolymerfornon-invasivetransdermalinsulindelivery. Nature (2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09729-x

责任编辑丨蕾蕾

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